PDF -Untitled - Inacal - Guía Para Validación de Métodos Analíticos-CNQFB 2002
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Guía Para Validación de Métodos Analíticos-CNQFB 2002

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lidación de métodos analíticos para farmaceutica

Description

otEGlb'NAGí"tiiAroV QUIMICOS FARMACEUTICOS DIOLOGOS MEXlCO,

Con Registro ante la DGP F-032

75't'W2S

---'_~",

_----~",

-_'_---

FE DE ERRATAS Guía de validación de métodos analíticos 1a

Edición Mayo de 2002 1

10xSy/x

la página 98 debe ser la 100 Y la página 100 debe ser la página 98

D E Q UIM Ieo

Métodos

FA R M A

B I o L'o G o S

Analíticos

V ALIDACION

COMISION DE VALIDACION DE MElODOS ANALITICOS

Araceli García Evelyn Soberón Myriam Cortés Ramón Rodríguez ,

José Luis Herrera Alej an dro Alcántara lAMBIEN COLABORARON: Amparo Chárvel Rosalinda Mota Alfredo Garzón

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

PRDLDEiD

LA VALIDACiÓN DE MÉTODOS ANALíTICOS es parte fundamental del desarrollo de una nueva formulación y de la técnica de análisis de control de calidad de una forma farmacéutica,

ya que es durante esta secuencia de pruebas y análisis,

en donde el químico se da cuenta si el estudio,

el cual esta siendo evaluado sistemáticamente,

cumple con los propósitos para los cuales fue diseñado

De acuerdo a las Buenas Prácticas tanto de Fabricación como de Laboratorio,

es necesario que todos los métodos analíticos que empleamos estén validados

Bajo este marco y considerando a la validación de métodos analíticos como el proceso por el cual queda establecido,

que la capacidad del método satisface los requisitos para las aplicaciones analíticas deseadas,

el Colegio Nacional de Químicos Farmacéuticos Biólogos México,

como uno de sus primeros frutos editoriales,

sigue siendo hoy una herramienta útil para el entorno laboral analítico en la industria farmacéutica

Sin embargo,

considerando tanto el avance científico y tecnológico de los últimos años,

como los valores que nos rigen y nuestra búsqueda constante de la excelencia,

han hecho posible nuevamente que presentemos ante ustedes esta versión actualizada de la Guía de Validación de Métodos Analíticos,

que satisfaga sus necesidades laborales presentes al día de hoy

El propósito principal es unificar criterios entre los profesionistas y hacer más fácil y productivo el trabajo de todos los que de alguna manera,

estamos involucrados en este tipo de actividades

No me resta más que recomendarles ampliamente este trabajo,

realizado por un grupo de expertos en el área,

quienes de manera honorífica han decidido colaborar y retribuir a su gremio a través de esta publicación

Sin duda alguna,

nuestra institución les esta enormemente agradecida por sus valiosas aportaciones

Al día de hoy y ante las perspectivas mundiales,

las exigencias de competitividad son muchas,

debemos estar preparados para ello,

las cuestiones regulatorias y de armonización nos obligan a empatar nuestros conocimientos,

analíticos en pro de un resultado de calidad

Sirva pues,

Atentamente,

"Por la Unidad y la Excelencia"

José 9vfanuef Cárdenas Presidente Colegio Nacional de Ouimicos Farmacéuticos Biólogos México

PRÓLOGO

VALIDACIÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

PRESEN-

Colegas:

En el IX Congreso Nacionalde Educación Farmacéutica del año 2000 organizado por el Colegio Nacional de Químicos Farmacéuticos Biólogos AC en la Universidad de Colima,

asistí a la ponencia de la colega Amparo Chárvel

Gaos que verso sobre Validación de Métodos Analíticos

donde se planteó la necesidad de revisar la Guía,

a la inquietud de muchos de nuestros colegas en su actualización y a las publicaciones de otros lineamientos y guías en años recientes

Debido a esta propuesta,

José Manuel Cárdenas

presidente del colegio me invito a participar en la actualización de la guía y para ello,

se formo una comisión especial de Validación de Métodos Analíticos

Gracias al trabajo de varios colegas y a los comentarios vertidos en diversos foros organizados por el colegio

se dio lugar a esta publicación,

a nuestro gremio para facilitar esta actividad

Es importante resaltar el trabajo de los colegas que participaron en

la elaboración de la guía anterior,

ya que no habría sido posible este hecho

así como agradecer a los colegas que colaboraron en la actualización de la guía,

esfuerzo y trabajo orientado al beneficio de nuestra comunidad gremial

Presidente de la Comisión Especial de Validación de

Métodos Analiticos

PRESENTACION

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

Prólogo (Introducción)

Objetivo y campo de aplicación

Justificación

Definiciones

Símbolos y Abreviaturas

Clasificación de Métodos Analíticos

Parámetros de Desempeño

Determinaciones,

metodología y criterios de aceptación

Sustancias de referencia

Revalidación

Comparación de 2 Métodos Analíticos

Documentación

Concordancia con Guías Internacionales

Bibliografía

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

PRDLDl:iD

EN MUCHAS SITUACIONES,

cuando se tiene interés en medir un

es necesario contar con una metodología de medición (método analítico)

Por ello,

las empresas de transformación (principalmente farmacéuticas) requieren de este tipo de metodologías,

pudiendo utilizar metodologías farmacopeicas o bien,

dedicar tiempo para su desarrollo,

partiendo del hecho de que deben cumplir el atributo de confiabilidad

Como en muchas de las actividades de la industria farmacéutica se hace uso del método científico para alcanzar este atributo,

es necesario llevar a cabo en la mayoría de las ocasiones estudios experimentales que permitan demostrar la confiabilidad de lo que se está midiendo

Un proceso que permite cumplir este fin,

Como es bien sabido,

todo producto farmacéutico debe reunir atributos de identidad,

inocuidad y disponibilidad para cumplir con los aspectos normativos oficiales e internos y no menos importantes,

por lo que si un método analítico,

que finalmente es el medidor de las

características críticas de calidad del producto,

se corre el grave riesgo de afectar al usuario final que es un paciente

Desde este enfoque,

la validación de métodos analíticos es un sistema involucrado en los procesos de fabricación en el área de calidad de la empresa y bajo la filosofía de la Validación,

las Autoridades Regulatorias verifican que las empresas sustenten estos sistemas con actividades documentadas,

como se indica en la NOM-059 SSA1 numerales 5

Iill~amientos

El objetivo final de un dictamen de calidad,

es la liberación o no liberación de un producto sobre la base de las especificaciones previamente establecidas

Esta decisión es tomada generalmente por el profesional farmacéutico,

en gran medida está dada por los resultados obtenidos al aplicar uno o diversos métodos analíticos

si estos no son farmacopeicos y no están I

su decisión corre el riesgo de ser errónea y afectar al usuario del

INTRODUCCiÓN

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

La validación le proporciona,

a quien aplica la metodología,

una seguridad de la confiabilidad de dichos métodos y puede tomar la decisión final con certeza

La validación de métodos analíticos también impacta en otras áreas relacionadas a la' calidad de un producto (estabilidad,

Hasta este momento,

las empresas que han implantado esta actividad inicialmente se orientaron con la Guía de Validación de Métodos Analíticos publicada por el Colegio Nacional de Químicos Farmacéuticos Biólogos

- México,

y avalada por la Secretaría de Salud hace más de una década

En su momento,

esta Guía cubrió las necesidades que por la corriente de Validación habían empezado a surgir en la mayoría de las empresas

por necesidades propias de la validación de procesos,

la validación de métodos se especializó al grado de convertirse en una actividad independientemente regulada

Con los avances tecnológicos,

aplicaciones de nuevas técnicas,

tratamiento diferente de las muestras,

el Colegio Nacional de Químicos Farmacéuticos Biólogos

- México,

ha visualizado la necesidad de publicar una nueva edición de esta guía

No se puede pasar por alto el hecho de que el factor más importante durante la validación de todo método analítico es siempre el criterio del profesional,

responsable de esta decisión,

criterio que es necesario aplicar después de tomar en cuenta todos los factores relacionados con el,

método,1e análisis,

propósito de la técnica analítica,

estos requisitos constituyen únicamente una guía para dar al químico un soporte técnico adecuado para resolver cada caso particular

Así mismo,

no hay que perder de vista que ésta es únicamente una Guía donde se establecen los requisitos mínimos,

que es necesario satisfacer con la Validación y que no limita de ninguna manera el interés que pudiera tener el profesionista para profundizar,

en alguno o algunos de los temas involucrados

agradece de manera muy especial a todas las personas que colaboraron en la preparación,

modificación y actualización de esta Guía y a la Secretaría de Salud por su apoyo y aceptación de estos Requisitos Mínimos para la Validación de Métodos Analíticos,

ya que estamos seguros de que será en beneficio de la comunidad científica del país

INTRODUCCiÓN

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

OBJETIVO Y CAMPO DE APLICACiÓN

Establecer lineamientos generales mínimos necesarios para llevar a cabo el proceso de validación de métodos analíticos en aquellos establecimientos dedicados a: a) Fábrica o laboratorio de materias primas para la elaboración de medicamentos o productos biológicos para uso humano,

b) Fábrica o laboratorio de medicamentos o productos biológicos para uso humano

e) Laboratorio de control químico biológico,

farmacéutico o de toxicología,

para el estudio y experimentación de medicamentos y materias primas,

con el objeto de establecer la validez de los métodos analíticos utilizados para el control analítico del producto

d) Laboratorio de control auxiliar de la regulación,

Un método analítico se define como la descripción de la secuencia de actividades,

recursos materiales y parámetros que se deben cumplir,

para llevar a cabo el análisis de un componente específico de la muestra

Un analito se define como un componente específico en una muestra a medir en un análisis

por lo que un método analítico mide un componente específico (analito) en una muestra y como todo proceso de medición,

éste debe ser confiable para ser utilizado con un propósito definido

La validación de métodos analíticos es el proceso por el cual se demuestra,

que la capacidad det método satisface los requisitos para la aplicacion analítica deseada

es decir cumple con su'propósito

Esta actividad puede ser justificada por los siguientes aspectos: OBJETIVO

APLICACiÓN

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

Moral y ética

El profesional farmacéutico es el responsable de los procesos farmacéuticos y por lo tanto de la calidad de estos

Todo producto farmacéutico (materias primas,

producto a granel y producto terminado) debe satisfacer requisitos y para ello se utilizan métodos para medir componentes específicos en el producto

lo cual es llevado a cabo con métodos analíticos

Aseguramiento de Calidad

Los métodos analíticos están definidos como un sistema crítico en el Aseguramiento de Calidad en una empresa farmacéutica,

ya que impactan de manera directa en la calidad de un producto

Económica

La carrera de muchas empresas por alcanzar una productividad elevada a costos menores,

al dictamen del producto en menor tiempo,

utilizando métodos de prueba de menor costo,

mantenimiento o tiempo de análisis entre otros

Regulatoria

La presente guía está justificada con base en las siguientes referencias: Reglamento de Insumos para la Salud

Publicado en el Diario Oficial el4 de Febrero de 1998 referente a los establecimientos que se destinen a la fabricación de insumos (medicamentos,

fármacos,

í e u L'o 15

N T E N IDO

Los establecimientos que se destinen a la fabricación de insumas,

llevarán el control analítico de estos

Dicho control deberá incluir: 111

La validación de las técnicas empleadas

Norma Oficial Mexicana NOM-OS

Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos,

establece los siguientes puntos referentes a la Validación de Métodos Analíticos

JUSTIFICACiÓN

lJi ¡i 1••

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

NUMERAL

DE LA NORMA

CONTENIDO

El encargado del área de producción se encargará de realizar las

sin perjuicio de las obligaciones y responsabilidades que correspondan al responsable sanitario,

conforme a la Ley General de Salud y al Reglamento de lnsumos para la Salud:

Que se lleven a cabo estudios de validación de los procesos de fabricación y de los sistemas involucrados

El encargado del área de calidad se encargará de realizar las siguientes funciones,

sin perjuicio de las obligaciones y responsabilidades que correspondan al responsable sanitario,

conforme a la Ley General de Salud y al Reglamento de Insumos para la Salud:

Que se lleven a cabo estudios de validación de los procesos de fabricación y de los sistemas involucrados

Los métodos analíticos deben ser validados,

de acuerdo con lo establecido en el apartado 9

Se debe contar con métodos de análisis validados para producto a granel,

producto terminado y materia prima en caso de no aparecer en cualquier farmacopea internacional ni en la FEUM

NORMA Oficial Mexicana NOM-164-SSA1-1998,

Buenas prácticas de fabricación para fármacos

NUMERAL DE LA

C O N T E N I D'O

Los controles de laboratorio e inspecciones deben apoyarse en normas,

PNO's o manuales que contengan las especificaciones para garantizar la confiabilidad de sus resultados

Tales controles deben

Validación de métodos analíticos utilizados por la farmacopeicos

o farmacopeicos que tengan la farmacopea de referencia

'-'·''

JUSTIFICACiÓN

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-1993,

Estabilidad de medicamentos

NUMERAL DE LA NORMA 5

O N T E N IDO

Cuando se cambie el método analítico durante el estudio de estabilidad,

se debe demostrar que los dos métodos son equivalentes mediante el proceso de validación

Información general,

especificaciones y métodos analíticos: Información de la linealidad,

repetibilidad y especificidad del método analítico indicativo de estabilidad

Fármacos Para fines de registro de un medicamento con fármacos nuevos en México,

el fabricante del medicamento debe presentar ante la Secretaría de Salud estudios de estabilidad acelerada y/o a largo plazo de tres lotes del (los) fármaco(s) efectuados por el fabricante de los mismos,

utilizando métodos analíticos validados

Las regulaciones anteriores,

determinan la obligación de validar métodos analíticos

Estas regulaciones podrían ser modificadas,

por lo que es importante estar actualizados

JUSTIFICACiÓN

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

D'E F IN I e 1'0 N E S

Adecuabilidad del sistema

¡¡'1 ¡-l",

entre otros) opera con base a criterios preestablecidos,

que permitan asegurar la confiabilidad de los resultados de un método analítico

Analito

Calibración

bajo condiciones especificadas,

la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición,

o los valores representados por una medición material y los valores conocidos correspondientes a un patrón de referencia

Documentación

Especificaciones

que incluye la definición de sus propiedades y características,

con las tolerancias de variación de los parámetros de calidad

Especificidad

Estudio colaborativo

Exactitud

Estabilidad analítica de la muestre» Propiedad de una muestra,

preparada para su cuantificación,

de conservar su integridad fisicoquímica y la concentración del analito,

después de almacenarse durante un tiempo determinado bajo condiciones específicas

'~fJ'S rior delanalito (incluyendo éstas),

para las cuales se ha demostrado que el mét9ct~~~f~1~b~\{ analítico es preciso,

DEFINICIONES

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

Límite de cuantificación

que puede ser determinada con precisión y exactitud aceptables,

bajo las condiciones de operación establecidas

Límite de detección

pero no necesariamente cuantificada,

bajo las condiciones de operación establecidas

Línealidad

son proporcionales a la concentración del analito,

dentro de un intervalo determinado

Metodología de prueba

para determinar si un producto Ó materia prima cumple con las especificaciones establecidas

Método analítico

recursos materiales y parámetros que se deben cumplir,

para llevar a cabo el análisis de un componente específico de la muestra

Método analítico desarrollado internamente

Método analítico indicativo de estabilidad

debidas a las condiciones de almacenaje

Método analítico oficial

Método analítico no oficial

Muestra

Muestra analítica

Muestra adicionada

a la que se le adicionan cantidades conocidas del analito

Parámetros de desempeño

DEFINICIONES

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

Placebo analítico

Placebo adicionadQ

Precísión

-Grado de concordancia entre resultados analíticos individuales,

cuando el procedimiento se aplica repetidamente a diferentes porciones de una muestra homogénea del producto o de una referencia

Precisión intermedia

expresada como la concordancia relativa obtenida entre determinaciones independientes realizadas en un mismo laboratorio,

Proporcionalidad

Protocolo de validación

Recobro

empleando el método analítico

Repetibilidad

expresada como la concordancia obtenida entre determinaciones independientes realizadas por un solo analista,

usando los mismos instrumentos y método

Reproducibilidad

expresada como la concordancia entre determinaciones independientes realizadas por diferentes laboratorios

Revalidación

o cambios críticos en los procesos de fabricación

Robustez

en los parámetros normales de operación del método

Sustancia de referencia

químicas o microbiológicas eR~1

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

transcurso de las cuales sus propiedades se comparan con la sustancia en evaluación

Sustancia de referencia primaria

cuyas propiedades se aceptan sin referencia a otras sustancias

Sustancia de referencia secundaria

cuando es certificada mediante un procedimiento científicamente reconocido

To/erancia

por el análisis de la misma muestra bajo diferentes condiciones normales de operación como pueden ser: equipos,

La robustez y la tolerancia son conceptos diferentes,

ya que el primero se refiere a la influencia de factores internos del método,

se refiere a factores externos al método

Validación del método analítico

que la capacidad del método satisface los requisitos para las aplicacion analítica deseada

S íM Ba Las y

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

A BREVI RTU R A S

I¡¡ I1

Cuando en esta guía se haga referencia a los siguientes símbolos o abreviaturas

Authentic Substance Pendiente

Pendiente del método 1

Pendiente del método 2

Ordenada al origen

Ordenada al origen del método 1

Ordenada al origen del método 2

British Pharmacopoeia

Buenas prácticas de fabricación

Cromatografía de líquidos de alta resolución

COSUFAR

Comité de Sustancias Farmacéuticas de Referencia

Coeficiente de variación o desviación estándar relativa

Coeficiente de variación de regresión

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

Diferencia absoluta de la media aritmética de cada condición de almacenaje respecto de la me dia aritmética del análisis inicial

Valor de la distribución F de

Fisher asociado a una confianza del 97

Valorde la distribución F de Fisher asociado a una confianza del 5% y a grados de libertad (gl) establecidos

Valor de la distribución F de Fisher

asociado a una confianza del 2

Food Chemical Codex

Food and Drug Administration

Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos

Grados de libertad

Intervalo de confianza para la pendiente poblacional

Intervalo de confianza para la diferencia de 2 pendientes poblacionales

Intervalo de confianza para la

IC(fJ¡}

ordenada al origen poblacional Intervalo de confianza para la diferencia de 2 ordenadas al origen poblacionales

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

Intervalo de confianza para la media poblacional

Intervalo de confianza para la diferencia de 2 medias poblacionales

Factor capacidad

Límite de cuantificación

Límite de detección

Ley General de Salud

Laboratorio Nacional de Salud Pública

Número de mediciones o recobros o blancos o muestras o determinaciones

Número de muestras del análisis inicial

Número de mediciones del método 1

Número de mediciones del método 2

Número de platos teóricos

National Formulary

National Institute of Standard and Technology

Norma Oficial Mexicana

Organización Mundial de la Salud

Procedimiento Normalizado de Operación

I A T U R A

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

Partes por millón

Resolución

Coeficiente de determinación

Retención relativa

Desviación estándar

Desviación estándar de los blancos

Desviación estándar de la ordenada al origen

Desviación estándar para la diferencia de 2 ordenadas al origen

Desviación estándar de la pendiente

Desviación estándar para la diferencia de 2 pendientes

Varianza

Varianza del método 1 Varianza del método 2 Varianza poblacional

Razón de 2 varianzas poblacionales

Sustancia de Referencia

Secretaría de Salud

Desviación estándar de regresión

Factor coleo

Valor de la distribución t de Student asociado a una confianza del 95% y

SíMBOLOS

ABREVIATURAS

¡Ir l'

VALIDACIÓN

MÉTODOS

ANALfTICOS

a grados de libertad (gl) establecidos

United States Pharmacopeia

United States Pharmacopoeia Committe

Validación de métodos analíticos

Media aritmética de x

Media aritmética de y

Media aritmética del método 1 Media aritmética del método 2 Media aritmética del análisis inicial

Media aritmética de cada condición

Porcentaje o por ciento

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

R N R L'íT I e D's

& • eL R S I F I e R e I ti N D'E M É T D'D D'S

Para fines de esta guía los métodos se clasifican bajo los siguientes criterios:

En función de su estado regulatorio en: a) Métodos farmacopeicos

Todos aquellos métodos que aparecen en cualquier farmacopea (FEUM,

Europea,

Aquellos métodos no compendiados en una farmacopea

En función de su apllcaclén (NOM 059 SSA1 y NOM-073-SSA1) en: a) Métodos para producto a granel

b) Métodos para producto terminado

e) Métodos para materia prima

d) Métodos indicadores de estabilidad

En función de la naturaleza de la respuesta analítica en: a) Métodos físico-químicos

Cuando la respuesta es de carácter físico (absorción de luz,

) o químico (consumo de iones

Cuando la respuesta es de carácter biológico (crecimiento de un microorganismo,

En función de su propósito analítico en: a) Métodos para cuantificar el analito(contenido o potencia)

b) Métodos para establecer la presencia del analito a un límite

e) Métodos para identificar el analito

L A S I F I C A CiÓ N

N A L'í TIC

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALiTICOS

Esta última clasificación es la que se utiliza para establecer los parámetros de desempeño a estudiar en la validación del método analítico

En el Anexo 1 se presenta una matriz de equivalencia entre esta clasificación y otros métodos con aplicaciones analíticas definidas de otra manera

Cualquier método analítico puede estar constituido por técnicas de separación,

y por técnicas de medición (espectrofotometría,

) que permiten medir la respuesta del analito en la muestra

A esta última técnica dentro de la guía,

se le denomina Sistema de Medición

En funpión de la naturaleza del sistema de medición se clasifican en:

a) Métodos en los cuales el instrumento de medición de la respuesta analítica,

permite medir una señal de ruido (cromatógrafo de líquidos,

b) Métodos en los cuales el instrumento de medición no permite medir una señal de ruido (buretas,

L A S I F I

A CiÓ N

N A LIT I

VALIDACiÓN

DE"'MÉTODOS

ANALíTICOS

PRRÁMETROS DE DESEMPEÑO

En función de la aplicación analítica de un método,

la siguiente tabla indica los parámetros de desempeño a estudiar

PARAMETRO DE DESEMPEÑO

CONTENIDO I POTENCIAl VALORACION

PRUEBAS DE IMPUREZAS IDENTIFICACION

CONTENIDO I VALORACION

ESPECIFICIDAD'

EXACTITUD Y REPETIBILlDAD

LINEALIDAD DEL MÉTODO

PRECISiÓN / ADECUABILlDAD

DEL SISTEMA

LINEALIDAD DEL SISTEMA

PRECISiÓN DEL MÉTODO O PRECISiÓN INTERMEDIN

ESTABILIDAD ANALlTICN DE LA MUESTRA

LíMITE DE DETECCiÓN

ROBUSTEZ

TOLERANCIA

LíMITE DE CUANTIFICACiÓN

La falta de especificidad de un método analítico,

puede ser compensada por otra alternativa analítica de soporte,

como por ejemplo cromatografía de capa fina

También es definido como un estudio de tolerancia

Un método que es exacto y lineal,

por definición es específico al placebo analítico o a los otros componentes de la muestra

S E M P

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

DETERMINRCIONES,

METODOLOEiíR y CRITERIOS DE RCEPTRCIÓN

Precisión del Sistema

Metodología

la concentración que represente el 100% de la muestra procesada para su medición

preparadas por dilución o por pesadas independientes

Medir la respuesta analítica bajo las mismas condiciones

Calcular,

S Y CV de la respuesta analítica

Para los sistemas biológicos,

se deben cumplir los criterios de validez inherentes al diseño del bioensayo

Criterio de Aceptación: CV~ 1

CV ~ 3% para métodos biológicos

Valores superiores deben ser justificados

Cualquier otro criterio de aceptación,

Las fórmulas,

el procedimiento de cálculo y un ejemplo,

Se describen en el Anexo 2

Adecuabilidad del Sistema (Métodos Cromatográficos)

Metodología

Reportar la respuesta del analito,

calcular el CV y para cada inyección informar cuando proceda:

DETERMINACIONES,

METODOLOGIA y CRITERIOS DE ACEPTACiÓN

VALI[)ACIÓN

MÉTO[)OS

ANALíTICOS

retención relativa (si procede,

número de platos teóricos (N)

Criterios de Aceptación

CV ~ 2% para la respuesta analítica

Valores superiores deben ser justificados

Para cada inyección se recomienda:

T y ordenada al origen (b o1 y b o,

) de Ia relación cantidad adicionada

así como la media aritmética (Y1 Y Y2) Y varianza (S21 y S22) del porcentaje de recobro

Criterios de aceptación: El intervalo de confianza para la diferencia de las pendiente de cantidad adicionadacantidad recuperada debe incluir el valor de cero

El intervalo de confianza para la diferencia de las ordenadas al origen de cantidad adicionada-cantidad recuperada debe incluir el valor de cero

El intervalo de confianza para la diferencia de las medias poblacionales del porcentaje de recobro,

Cualquier otro criterio de aceptación,

El análisis estadístico de los resultados del porcentaje de recobro,

presenta 2 situaciones: a) Los métodos tienen la misma repetibilidad (varianzas iguales) b) Los métodos tienen diferente repetibilidad (varianzas diferentes) por lo tanto para llevar a cabo el análisis es necesario realizar el estudio de comparación de repetibilidad de ambos métodos

M PAR A CiÓ N·

N A LIT I C

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

Para el caso de diferente repetibilidad,

con base en el porcentaje de recobro se describe en el anexo 15

Precisión del Método

Metodología: De los datos de precisión del método,

utilizar la información del contenido / potencia / valoración del analito de cada método

Calcular las varianzas

Criterios de aceptación: El intervalo de confianza para la razón de varianzas,

Cualquier otro criterio de aceptación,

Las fórmulas,

el procedimiento de cálculo y un ejemplo,se describen en el Anexo 17

Estudio de Correlación

Estos estudios se aplican a métodos de contenido / valoración / potencia y los parámetros a evaluar en este tipo de estudio son: * ProPorcionalidad

Es importante establecer que estos estudios no necesariamente

establecen equivalencia de resultados,

ya que en muchas ocasiones la respuesta analítica es diferente

Es deseable que el método no oficial tenga una precisión igual o

o que su precisión sea aceptable para la aplicación analítica deseada

Inicialmente se debe establecer el método de referencia y el método a comparar

Proporcionalidad:

Se conocen los componentes de la muestra y es posible preparar un placebo analítico

Metodología: Un analista debe preparar una cantidad suficiente de placebo analítico con el tipo de componentes que comúnmente están presentes en la muestra,

de tal manera que pueda ser analizado por ambos métodos en tres diferentes nivele del analito,

que incluya la especiñcación

M PAR A CiÓ N

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

Del placebo analítico preparado tomar una cantidad suficiente para adicionarle analito al nivel inferior

Fraccionar en tres muestras y analizar cada muestra con ambos métodos bajo las mismas condiciones analíticas de cada método,

para determinar el contenido I valoración I potencia

Es importante que cada muestra

Repetir este procedimiento con el nivel del 100% Y superior

Reportar la relación contenido I valoración I potencia de cada método en cada

muestra del método a comparar (y)

Calcular el valor de la pendiente (b

el coeficiente de determinación (r2 ) ,

el intervalo de confianza para la pendiente (1c(f31) ) ,

y el coeficiente de variación de regresión (CVy,

No se conocen los componentes de la muestra

Metodología: El analista debe seleccionar por lo menos 9 muestras del producto,

cuyo nivel de analito cumpla con la especificación

El analista debe fijar una etapa de los métodos analíticos,

en los cuales transfiera una mayor o menor cantidad de la muestra con el objeto de poder variar el nivel del analito,

como puede ser al pesar la muestra,

Es conveniente que 3 muestras tengan un nivel bajo

Las 9 muestras deben ser identificadas y analizadas por ambos método

bajo las mismas condiciones analíticas de cada método

Determinar el contenido I valoración

I potencia de cada muestra

Reportar la relación contenido I valoración I potencia del método a comparar (y) método de referencia (x)

Calcular el valor de la pendiente (b

la ordenada en el origen (be),

el coeficiente de determinación (r2 ) ,

el intervalo de confianza para la pendiente (1c(f31)) ,

y el coeficiente de variación de regresión (CV y,

Criterios de aceptación: El 1C(f31) no debe incluir el cero

Cualquier otro criterio de aceptación,

Las fórmulas

el procedimiento de cálculo y un ejemplo,

Precisión

Metodología: Por lo menos 2 analistas

M PAR A CiÓ N

N A LIT I C

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

analizar por triplicado muestras independientes (pesadas o alícuotas) de un lote homogéneo de producto,

cuyo nivel de analito esté incluido dentro de la especificación

tanto con el método de referencia como con el método a comparar

Reportar el contenido I potencia I valoración del analito de todas las muestras en %,

Criterios de aceptación: El intervalo de confianza unilateral inferior,

para la razón de varianzas del método a comparar respecto del método de referencia,

Cualquier otro criterio de aceptación,

Las fórmulas,

el procedimiento de cálculo y un ejemplo,

COMPARACiÓN

MIOTOÓOS

ANALITICOS

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

DDCUMENTACláN

Las actividades de la validación de un método analítico,

deben ser sustentadas por los siguientes documentos

Protocolo

El contenido sugerido que debe tener un protocolo es: 1

Título

Propósito u Objetivo

Responsabilidades

Plan de prueba

En éste,

se deben describir los parámetros de desempeño que permitan verificar la aplicación analítica deseada

Criterios de aceptación para cada parámetro

Formatos de registro de resultados

Reporte,

cuyo contenido mínimo debe ser: 1

Título

Resultados

Análisis de resultados

Confrontación contra los criterios de aceptación

Conclusión

Es crítico documentar los registros analíticos

La documentación debe estar ordenada y disponible,

bajo la responsabilidad del área de calidad

C: I Ó N

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

CONCORDANCIA CON GUIAS INTERNACIONALES

Esta guía es equivalente a: Guideline for Industry: Text on Validation of Analytical Procedures

ICH-Q2A,

March 1995 Guideline on the Validation of Analytical Procedures

Methodology

Availability

Notice ICHQ2B

Validation of Compendial Methods

Reviewer Guidance: Validation of Chromatographic Methods

November 1994,

R D'A N

I N TER

ION A L'E

VALIDACIÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

BIBLIDORRFiR

Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos,

México (2000)

Métodos Analíticos,

Validación

Guías Generales de Validación de la DGCIS,

SSA(1989)

Ley General de Salud (1997)

NMX-CC-1-1990 Sistemas de Calidad Vocabulario

NMX-CC-2-1990 Sistemas de Calidad-Gestión de Calidad

Guía para la Selección,

el Uso de Normas de Aseguramiento de Calidad

Reglamento de Insumos para la Salud (1998)

NORMA Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-1993,

Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos

NOM- 177 SSA1 1998 "Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable"

Guidance for Industry Bioanalytical methods Validation for Human Studies

December 1998 FDA

Guideline for Industry: Text on Validation of Analytical Procedures

ICH-Q2A,

March 1995 B

VALIDACiÓN

METODOS

ANALíTICOS

Reviewer Guidance: Validation of Chromatographic Methods

November 1994,

Guideline for Industry

Analytical Procedures and Methods Validation

August 2000

Guideline for submiUing Samples and Analytical Data for Methods Validation

February 1987

ICH Harmonised Tripartite Guideline

Validation Analytical Procedures: Methodology

6 Nov 1996

ICH Guideline on the Validation of Analytical Procedures

Methodology

ICHQ2B,

November 1996

Validation of Compendial Methods

NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-1993,

Estabilidad de medicamentos

Diseño y Análisis de Experimentos,

Montgomery D

Grupo Editorial Iberoamérica

México (1991)

BIBLIOGRAFIA

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

·l··

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

CONTENIDO

MATRIZ DE EQUIVALENCIA DE MÉTODOS ANALíTICOS FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO CON EJEMPLO PARA PRECISiÓN DEL SISTEMA

FÓRMULASY PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO CON EJEMPLO PARA ADECUABILlDAD DEL SISTEMA

FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO CON EJEMPLO PARA EXACTITUD Y

FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO CON EJEMPLO PARA LINEALIDAD DEL SISTEMA

REPETIBILlDAD DEL MÉTODO

FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO CON EJEMPLO PARA LINEALIDAD DEL MÉTODO

FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE

CÁLCULO CON EJEMPLO PARA PRECISiÓN DEL MÉTODO (PRECISiÓN INTERMEDIA)

FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO CON EJEMPLO PARA ESTABILIDAD ANALíTICA DE LA MUESTRA

9 10 11 12

FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO CON EJEMPLO PARA LIMITE DE DETECCiÓN

FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO CON EJEMPLO PARA REPETIBILlDAD

FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO CON EJEMPLO PARALíMITE DE CUANTIFICACiÓN

FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO CON EJEMPLO PARA ROBUSTEZ

FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO CON EJEMPLO PARA TOLERANCIA

Y EXACTITUD PARA COMPARACiÓN DE 2 MÉTODOS ANALíTICOS

FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO CON EJEMPLO PARA REPETIBILlDAD EN LINEALIDAD DEL MÉTODO PARA COMPARACiÓN DE 2 MÉTODOS ANALíTICOS

FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO CON EJEMPLO EN EXACTITUD PARA

COMPARACiÓN DE 2 MÉTODOS ANALíTICOS

FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO CON EJEMPLO EN LINEALIDAD DEL MÉTODO PARA COMPARACiÓN DE 2 MÉTODOS ANALíTICOS

FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO CON EJEMPLO EN PRECISiÓN DEL MÉTODO PARA COMPARACiÓN DE 2 MÉTQDOS ANALlTICOS

FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO CON EJEMPLO PARA PROPORCIONALIDAD DE MÉTODOS EN ESTUDIOS DE CORRELACiÓN PARACOMPARACiÓN DE 2 MÉTODOS ANALíTICOS

FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO CON EJEMPLO PARA PRECISiÓN DEL MÉTODO EN ESTUDIOS DE CORRELACiÓN PARA COMPARACiÓN DE 2 MÉTODOS ANALlTICOS

20 21 22

TABLA ESTADíSTICA DE LA DISTRIBUCiÓN t DE STUDENT

TABLAS ESTADISTICA DE LA DISTRIBUCiÓN F DE FISHER

COMENTARIOS RESPECTO A LOS CÁLCULOS Y REGLAS DE REDONDEO

ANEXOS'

ANEXO 1

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

MATRIZ DE EQUIVALENCIA DE MÉTODOS ANAlÍTICOS

EQUIVALENTE

PROPÓSITO

CONTENIDO O POTENCIA

CUANTIFICA ALANALlTO

Métodos para producto a granel

Métodos para producto terminado

Métodos para materia prima

Métodos indicadores de estabilidad

Métodos para fármacos

Métodos para cuantificar el analito en la prueba de disolución

Valoración

Ensayos de cuantificación

Determinación del principio activo liberado

Sustancias relacionadas

Titulación

Uniformidad de dosis

LíMITE

ESTABLECE LA PRESENCIA DEL ANALlTO A UN LíMITE

IDENTIFICACiÓN

IDENTIFICA AL ANALlTO

Métodos límite de impurezas

Métodos límite de residuos

Métodos para determinar el nivel de limpieza

Prueba límite

Sustancias relacionadas

Ensayo de identidad

ANEXO 2

VALIDACiÓN

METODOS

ANALITICOS

FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO CON EJEMPLO PARA PRECISiÓN DEL SISTEMA A) FÓRMULAS MEDIA ARITMÉTICA:

DESVIACiÓN ESTÁNDAR:

COEFICIENTE DE VARIACiÓN:

cv = y~*lOO n = número de mediciones

B) PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO

DE LA SOLUCiÓN DE REFERENCIA (y) 1

0520 + 1

0462 ~y2

0498 = 6

0462 2 +

04982 = 6

3168 = 1

3168 == 0

4039% 1

El CV no excede el 1

ANEXOS'

ANEXO 3

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO CON EJEMPLO PARA ADECUABILlDAD DEL SISTEMA

A) FÓRMULAS MEDIA ARITMÉTICA:

DESVIACiÓN ESTÁNDAR:

COEFICIENTE DE VARIACiÓN:

CV = ~*lOO y n = número de mediciones

Para la fórmulas de factor capacidad (K'),

factor de coleo (T) y número de platos teóricos (N),

referirse a la FEUM 7a Edición

Páginas 229 a

B) PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO

Inyección Área (mAu*s)

1 2 3 4

6 + 1134

2 =5697

62 + 1134

6 = 1139

06-5697

15% 1139

ANEXOS'

ANEXO 4

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE CALCULO CON EJEMPLO PARA LINEALIDAD DEL SISTEMA

A) FÓRMULAS PENDIENTE

=número de mediciones (concentración

ORDENADA AL ORIGEN

COEFicIENTE DE DETERMINACiÓN

(n(Ixy)-(¿x)(Iy))2 r = (n(Ix 2)-(Ix)2)(n(Ii)-(Iy)2) 2

INTERVALO DE CONFIANZA PARA LA PENDIENTE

/C(PI) = b¡± (O

Sylx-t o

975,n-2

=Referirse al Anexo 20,

para determinar el valor de la t de Student

Estos datos se utilizan únicamente para ejemplificar los cálculos

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

Lxy Y determinar n:

LX = 80 + 80 +

5194 + 0

5172 + + 1

5837 = 8

51942 + 0

51722 +

5837 932

- 900 x 8

682 = 0

(9 x 932

682)2 =0

El valor es menor de 0

228243-0

026738x932

709083)x8

682 = 0

140031 9

S bl = 0

975,7 =

JCCPl) = 0

365 x 0

002858 = 0

019979,0

GRÁFICA X vs Y 2

,__-----l 8060 70 90 100 110 130 120

ANEXOS'

VALIDACIÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO CON EJEMPLO PARA EXACTITUD Y REPETIBILlDAD DEL MÉTODO A) FÓRMULAS MEDIA ARITMÉTICA:

DESVIACION ESTÁNDAR:

COEFICIENTE DE VARIACiÓN: S

CV = _*100 Y INTERVALO DE CONFIANZA PARA LA MEDIA POBLACIONAL:

Je(p) = y± [0

975,1l-1

Referirse al Anexo 20,

para determinar el valor de la t de Student

B) PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO

CANTIDAD ADICIONADA- CANTIDAD RECUPERADA

PLACEBO ANALlTICO ADICIONADO 1 2 3 4 5 6

CANTIDAD ADICIONADA (mg) 50

00 50~OO--

CANTIDAD RECUPERADA (mg)

%DE RECOBRO (y)

--49~93--

y = Es el cociente porcentual de la cantidad recuperada respecto de la cantidad adicionada

ANEXOS'

VALIDACiÓN

MÉTODOS

¿y2 Y determinar n

¿y = 100

08 + 100

58 + ¿y2

082 + 100

1788 =100

6 x 60236

El CV no es mayor de 2%

1965±2

El intervalo incluye el valor de 100%

ANEXOS'

ANALíTICOS

A LID A CiÓ N

N A LiT I

FÓRMULAS Y PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO CON EJEMPLO PARA LINEALIDAD DEL MÉTODO

A) FÓRMULAS PENDIENTE

n¿xy-¿X¿y l

-(LJ X )

n = número de mediciones (cantidad adicionada

ORDENADA AL ORIGEN

¿y-bl¿x

b¿ = ='-----=n COEFICIENTE DE DETERMINACiÓN

INTERVALO DE CONFIANZA PARA LA PENDIENTE

lC(PI)=b l

para determinar el valor de la t de Student

INTERVALO DE CONFIANZA PARA LA ORDENADAAL ORIGEN lC(Po) = bo ±IO

COEFICIENTE DE VARIACiÓN DE REGRESiÓN

CVy/x =~xl00

VALIDACiÓN

MÉTODOS

ANALíTICOS

B) PROCEDIMIENTO DE CÁLCULO

Tabular los resultados:

CANTIDAD ADICIONADA (x)

PLACEBO ANALíTICO ADICIONADO

860 + 1

860 + oo

099 =22

857 + 1

122 =22

860 2 + 1

860 2 + oo

099 2 =57

857 + 1

885 2 + oo

122 2 =58

857 + 1

122 =57

9259 ~x

9259-22